A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome de predisposição para cancro familiar associada a uma variedade de tumores malignos e benignos, mais frequentemente hemangioblastoma espinhal, cerebelar e retiniano, carcinoma de células renais (RCC) e feocromocitoma.
A síndrome de Von (VHL) Hippel-Lindau é uma desordem genética que seja caracterizada pelo crescimento de tumores benignos e malignos no sistema nervoso central (CNS) e na entranhas. Isto pode incluir muitos tipos diferentes de tumores, de tais hemangioblastomas, de quistos renais da carcinoma (RCC) renal da pilha, e de phaeochromocytomas.
O nome desta síndrome origina de Eugene von Hippel e Arvid Lindau, quem descreveu tumores retinas e outros em 1904 e 1926, de respectivamente. A síndrome de VHL é uma desordem rara que afecte aproximadamente 1 em 36.000 nascimentos. A maioria destes envolve uma mutação genética que seja herdada de um pai que seja um portador para a doença, embora aproximadamente 20% dos casos sejam mutações novas.
Epidemiologia
A prevalência é cerca de 1/53,000 e a incidência anual ao nascimento 1/36,000. Homens e mulheres são igualmente afetados. A idade média de diagnóstico é de 26 anos (infância à 7ª década).
Patogênese
O gene VHLcodifica duas proteínas com massas moleculares relativas de aproximadamente 30kDa e 19 kDa. Embora essas isoformas possam ter funções diferentes, ambas sãocapazes de suprimir o crescimento de carcinoma renal in vivo. Noentanto, a função mais bem caracterizada da pVHL é atuar como um componenteessencial na degradação das subunidades HIF-a, que induzem a expressão deinúmeras proteínas, incluindo proteínas que controlam a angiogênese (p. ex.,VEGF), a eritropoiese (p. ex., eritropoietina), a captação e o metabolismo deglicose (p. ex., o transportador de glicose Glut1 e várias enzimasglicolíticas), o pH extracelular (p. ex., anidrases carbônicas IX e XII) e a mitogênese(p. ex., fator de crescimento transformador-a [TGF-a e plaquetas] e fator de crescimentoderivado de plaquetas [PDGF]). A regulação positiva do HIF não é suficientepara induzir tumores, mas é necessária para induzir os tumores associados àsmutações no VHL.
Classificação
Há diversos tipos diferentes de mutações genéticas associadas com o VHL, incluindo:
- Tipo – 1: podem tornar-se ou os tipos do tumor mas um de baixo-risco do phaeochromocytoma
- Tipo 2A: phaeochromocytomas actuais com um de baixo-risco de RCC
- Tipo 2B: phaeochromocytomas actuais com um risco elevado de RCC
- Tipo 2C: phaeochromocytoma somente sem a evidência de outros tumores
Etiologia
A doença de VHL é causada por mutações altamente penetrantes no gene VHL (3p25.3), um supressor tumoral clássico. A maioria dos casos é diagnosticada através de uma mutação germinativa.
Apresentação paciente
Os indivíduos podem apresentar com síndrome de VHL em toda a fase da vida, daquelas em sua primeira infância às pessoas idosas. Os vários tumores que se tornam são o sinal físico preliminar da síndrome de VHL. Alguns dos tipos diferentes de tumores associados com a síndrome de VHL incluem:
- Os hemangioblastomas do CNS afectam aproximadamente dois terços dos pacientes com síndrome de VHL, fazendo lhes o tipo o mais comum do tumor. Embora benignos, estes tumores podem causar a morbosidade significativa segundo seu lugar no CNS.
- A influência retina dos haemangioblastomas até 60% de pacientes de VHL mas é tipicamente assintomática até que as complicações tais como o edema, o destacamento retina, ou a glaucoma elevarem.
- Phaeochromocytomas é geralmente benigno mas pode causar sintomas tais como dores de cabeça, palpitação, e episódios choque-como de sinais.
- A carcinoma renal e (RCC) os quistos da pilha afectam até 60% de pacientes de VHL e são geralmente assintomáticos. RCC exige a remoção cirúrgica, visto que os quistos não exigem geralmente o tratamento.
- Os tumores pancreáticos são geralmente assintomáticos e detectados com imagem lactente diagnóstica. Os tumores benignos não precisam geralmente de ser removidos; contudo, aqueles com potencial metastático devem ser controlados com resseção cirúrgica.
- Os tumores endolinfáticos do saco são benignos mas podem corrmoer o osso na orelha interna, que pode conduzir ao tinnitus, à vertigem, ou à perda da audição.
- Os cystadenomas epidídimos são geralmente assintomáticos e detectados com imagem lactente do ultra-som. Estes tumores tipicamente não exigem o tratamento.
- Os cystadenomas largos do ligamento são geralmente assintomáticos e detectados com técnicas de imagem lactente. O tratamento é exigido somente para casos sintomáticos raros.
Métodos de diagnóstico
O diagnóstico pode ser feito na presença de um único tumor típico (ex hemangioblastoma do SNC ou retiniano, ou RCC) e uma história familiar positiva de VHL. Se não houver história familiar (cerca de 20% de novo), tumores múltiplos (ex. dois hemangioblastomas ou um hemangioblastoma e um RCC) são necessários para o diagnóstico. Um hemograma completo, medição de metabolitos de catecolaminas urinários, análise à urina e citologia urinária podem ser indicativos de policitemia, feocromocitoma, anomalias renais e RCC. Estudos imagiológicos podem ser usados para detetar tumores do SNC, feocromocitoma, tumores do saco endolinfático, tumores renais e quistos pancreáticos e renais.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial inclui neoplasia endócrina múltipla, neurofibromatose, doença renal poliquística, esclerose tuberosa, síndrome Birt-Hogg-Dube e síndromes feocromocitomas-paragangliomas hereditários (ver estes termos) associados com mutações da subunidade da succinato desidrogenase (SDHB, SDHC e SDHD).
Diagnóstico pré-natal
O diagnóstico pré-natal é possível com análise molecular de amnióticos ou células das vilosidades coriónicas, se a mutação causadora da doença for identificada num membro afetado da família.
Aconselhamento genético
A hereditariedade é autossómica dominante. O aconselhamento genético deve ser oferecido..
Controle da doença e tratamento
O tratamento requer uma abordagem coordenada e multidisciplinar. A cirurgia é o principal tratamento para tumores. A gestão deve incluir vigilância ao longo da vida (exames oftalmológicos, RMN cerebral e abdominal e testes laboratoriais). Familiares em risco devem ser inseridos num programa de triagem na infância, a menos que o VHL seja excluído por teste genético.
Prognóstico
O prognóstico depende da ocorrência de tumores múltiplos. O RCC é a principal causa de morte, seguido pelos hemangioblastomas do SNC. A esperança média de vida é estimada em 50 anos, mas a vigilância regular, deteção e tratamento precoce dos tumores podem reduzir a morbilidade e mortalidade.
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