Mieloma múltiplo

Introdução

O mieloma múltiplo (MM) caracteriza-se pela proliferação clonal de plasmócitos que infiltram a medula óssea. Essas células têm capacidade de produzir imunoglobulinas (Ig) G, A, D, E e raramente M, ou partes dessas, as cadeias leves k e l. Ao infiltrar a medula óssea, suprimem a produção normal dos elementos do sangue, além de liberarem substâncias que levam ao aumento da reabsorção óssea, resultando em destruição extensa do esqueleto, com lesões osteolíticas, osteoporose e fraturas.

Epidemiologia

Malignidade mais comum do osso, representando 43% das malignidades primárias do osso. Seu pico de incidência é observado na quinta à sétima décadas com uma predominância masculina de 2:1, raça negra.

Etiologia

A etiologia do MM não está estabelecida. A incidência aumentada de MM em sobreviventes japoneses da bomba atômica sugere uma associação com radiação ionizante. Vários estudos associam o risco de mieloma à exposição a pesticidas, como por exemplo as dioxinas. Numerosos vírus e outros agentes infecciosos têm sido relacionados à patogênese do mieloma múltiplo, mas os mecanismos ainda não foram elucidados. É relatada a ocorrência de mieloma múltiplo em grupos familiares de dois ou mais parentes de primeiro grau e em gêmeos idênticos.

Patogênese

Nenhum simples defeito molecular justifica a patogênese do MM. A célula do mieloma apresenta baixo índice de proliferação. Ocorrem anormalidades na sinalização, nos mecanismos de apoptose e microambiente da medula óssea. Estas alterações podem resultar em ativação e produção de citoquinas que estimulam a proliferação de células do mieloma e aumentam sua sobrevida. Das citoquinas, a interleucina-6 é a mais importante na proliferação e sobrevida da célula do mieloma. Outras citoquinas e fatores de crescimento produzidos pelas células do mieloma e do estroma, que mantém o mieloma, incluem a interleucina-1b, fator de crescimento do endotélio e fator de necrose tumoral-a. Há uma relação patológica e sinérgica entre as células do mieloma e as células do microambiente da medula óssea.

Manifestações clínicas

Anemia, fadiga e dores ósseas constituem a tríade que sugere o diagnóstico de mieloma múltiplo, embora outros achados sugiram também a doença, como fraturas patológicas, hipercalcemia, insuficiência renal, hiperglobulinemia e proteinúria de Bence-Jones.

Dor óssea é o sintoma mais freqüente, ocorre em 50 a 90% dos pacientes, geralmente localizada nas costas e tórax e, com menos freqüência, nos membros. A dor é induzida pelo movimento. Dores persistentes podem indicar fratura ou compressão de raiz nervosa. A dor é devida à proliferação das células do mieloma que produzem fatores ativadores do osteoclasto, causando um aumento da atividade osteoclástica, levando a intensa reabsorção óssea, com perda óssea difusa, lesões líticas e fraturas. O principal local de acometimento é o esqueleto axial. Pode haver redução da altura do paciente de até vários centímetros devido ao colapso vertebral. A compressão da medula espinhal ocorre em até 10% dos pacientes.

A anemia ocorre em 60% dos pacientes ao diagnóstico, é uma característica típica do mieloma, e tem como causa, além do deslocamento físico dos precursores de eritrócitos da medula óssea, a inibição específica da eritropoiese pelas citocinas do microambiente. O comprometimento renal é mais um fator que pode contribuir para a anemia.

Comprometimento renal em mieloma múltiplo é comum, e sua incidência relatada é de 20 a 60% ao diagnóstico. A alteração renal ocorre devido às cadeias leves monoclonais filtradas, que se precipitam e provocam uma disfunção tubular, formando cilindros intratubulares com conseqüente obstrução destes. A hipercalcemia, desidratação e infecção são os fatores mais importantes que precipitam em 50 a 95% a insuficiência renal. Outro fator que pode contribuir é o uso de drogas antiinflamatórias não-esteróides, freqüentemente utilizadas para a dor. Ocorre amiloidose em 10 a 15% dos pacientes, podendo produzir síndrome nefrótica e/ou insuficiência renal.

Infecção é uma importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes com mieloma, ao diagnóstico e durante a evolução. Cerca de 25% dos pacientes morrem de infecção nos primeiros 6 meses após o diagnóstico. A incidência de infecções em pacientes com mieloma múltiplo é 15 vezes maior do que em indivíduos normais. Os patógenos mais comuns são o Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; entretanto, na atualidade, os microrganismos Gram-negativos são responsáveis por mais de 50% das infecções. A propensão à infecção resulta do comprometimento da resposta humoral, deficiência de imunoglobulinas normais e neutropenia.

Entre 20 e 30% dos pacientes apresentam hipercalcemia ao diagnóstico. Os sintomas são polidipsia, náusea, irritabilidade, confusão mental e pré-coma.

A síndrome da hiperviscosidade ocorre em 6% dos pacientes. Os sinais mais freqüentes são decorrentes de alterações da coagulação, principalmente sangramentos de mucosas. Alterações neurológicas como cefaléia, tonturas e coma são comuns. Sintomas de insuficiência cardíaca podem se manifestar.

Diagnóstico

Os critérios para o diagnóstico das gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas foram recentemente revisados por Kyle e colaboradores em 2003, e definiram que os critérios para o diagnóstico de:
– mieloma múltiplo assintomático consistem em medula óssea com mais de 10% de plasmócitos ou plasmocitoma, além de proteína monoclonal > 3 g/dL no sangue ou urina; sem presença de anemia, creatinina > 2 mg/dL, hipercalcemia, lesões ósseas líticas ou osteoporose com fraturas;
– mieloma múltiplo sintomático compreendem os achados descritos e a presença de anemia e/ou creatinina > 2 mg/dL e/ou hipercalcemia e/ou lesões líticas ou osteoporose com fraturas.

Critérios diagnósticos maiores e menores:
Maiores: PTN bence-jones, IgG>3,5, plasmocitos>30%, plasmocitoma
Menores: hipergamaglobulinemia<3,5, plasmocitos>10%…

Achados laboratoriais

A anemia normocítica normocrômica é o achado mais freqüente em pacientes com mieloma múltiplo, ocorrendo em 2/3 dos pacientes ao diagnóstico.

A eletroforese de proteínas séricas apresenta um pico monoclonal em 80% dos pacientes. O componente monoclonal mais freqüente é IgG em 53% dos casos, IgA em 20%, cadeia leve apenas em 17%, IgD 2% e gamopatia biclonal em 1%; e em 7% dos casos não se detecta proteína monoclonal ao diagnóstico.

A imunofixação da urina detecta proteína monoclonal em 75% dos pacientes. A relação k/l é de 2:1 em 98% dos pacientes com mieloma múltiplo.

O aspirado da medula óssea dos pacientes com mieloma múltiplo mostra um aumento dos plasmócitos, que constituem 10% ou mais das células nucleadas. O comprometimento da medula óssea pode ser mais focal do que difuso, sendo necessário muitas vezes repetir o exame com punções em diferentes locais, para se estabelecer o diagnóstico.

Achados radiológicos

mielmult

Os estudos radiográficos convencionais continuam sendo universalmente utilizados na avaliação inicial de pacientes com mieloma múltiplo. As radiografias mostram alterações ósseas, que consistem em lesões líticas em saca-bocado, osteoporose ou fraturas em 75% dos pacientes. Os locais mais freqüentes de comprometimento são as vértebras, crânio, arcos costais, pelve e porção proximal do úmero e do fêmur.

A cintilografia óssea com tecnécio-99m geralmente altamente sensível na detecção de metástases ósseas de câncer de mama e próstata, não apresenta a mesma sensibilidade em mieloma. Estudos comparativos têm demonstrado que as radiografias convencionais detectam mais lesões líticas (sensibilidade de 74-82%) do que a cintilografia óssea (sensibilidade 37-60%).

A ressonância magnética melhorou significantemente a avaliação de pacientes com mieloma. Além de ser útil na investigação de pacientes que apresentam dores ósseas, mas não apresentam alterações à radiografia convencional, permite avaliar a extensão da infiltração da medula óssea, auxiliando na avaliação da resposta ao tratamento.

A tomografia computadorizada é altamente sensível para identificar lesões líticas do esqueleto, mesmo antes de serem visíveis à radiografia. Entretanto, não é usada de rotina devido à superioridade da ressonância magnética, além do fato de não alterar o estadiamento ou decisões terapêuticas quando utilizada além da radiografia.

Diagnósticos diferenciais

Doença de Paget, Osteoporose, Osteomielite, Metástases.

Tratamento

Antes de iniciar o tratamento para mieloma múltiplo, é importante distinguir entre mieloma assintomático (indolente ou smoldering) e mieloma sintomático (ativo), que requer tratamento.

Aproximadamente 20% dos pacientes com mieloma múltiplo são assintomáticos e não necessitam receber tratamento imediatamente, mas devem ser monitorados cuidadosamente. As indicações para terapia são: o desenvolvimento de anemia significativa, hipercalcemia ou insuficiência renal; a ocorrência de lesões ósseas líticas e o achado de plasmocitomas extramedulares.

Após a decisão de se iniciar a terapia, um planejamento a longo prazo deve ser estabelecido. Como o tratamento com altas doses de quimioterapia e resgate com células precursoras hematopoéticas (transplante autólogo) é aceito como uma importante modalidade terapêutica para pacientes abaixo de 65 anos, esquemas baseados em agentes alquilantes devem ser evitados antes da coleta de células precursoras hematopoéticas em pacientes candidatos a altas doses de quimioterapia.

O transplante autólogo está indicado a todos os pacientes com idade e desempenho adequado. Os pacientes que não preenchem esses critérios deverão receber quimioterapia em doses convencionais.

Quimioterapia Convencional

Após sua introdução, em 1962, o melfalano tem sido o agente quimioterápico mais utilizado para o tratamento de mieloma múltiplo. Quando associado à prednisona, atinge respostas objetivas em 50 a 60% dos pacientes. O melfalano pode ser administrado diariamente, em uma dose de 10 mg/m2 e prednisona 1 mg/kg/dia durante quatro dias, ambos por via oral, e repetir a cada 4 a 6 semanas.

Devido às falhas ao tratamento com melfalano e prednisona (MP), vários esquemas quimioterápicos têm sido utilizados. Entre esses, um dos melhores protocolos é o M2, que inclui vincristina, carmustina, melfalano, ciclofosfamida e prednisona (VBMCP). Em estudo do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), a resposta objetiva foi de 72% para VBMCP e 51% para MP, mas a sobrevida média dos dois grupos não foi diferente.

A associação dos quimioterápicos vincristina 0,4 mg/dia e adriblastina 9 mg/m2/dia, em infusão contínua durante 96 horas e dexametasona 40 mg nos dias 1-4, 9-12 e 17-20 (VAD), foi introduzida em 1984 e tem sido utilizada como uma alternativa terapêutica. Embora não produza uma resposta global melhor que o esquema MP, essa combinação apresenta a vantagem de atingir boas respostas, sem prejudicar as células precursoras da medula óssea.

O mieloma múltiplo é uma doença de difícil tratamento, principalmente devido à resistência aos quimioterápicos. Aproximadamente 30 a 50% dos pacientes não respondem ao tratamento convencional de primeira linha e mesmo os que respondem, apenas 5% obtêm remissão completa, e a recidiva é inevitável.

Altas Doses de Quimioterapia

Para aumentar a sobrevida dos pacientes com mieloma múltiplo, quimioterapia em altas doses tem sido utilizada, nos últimos anos. O uso de agentes alquilantes em altas doses é seguido de resgate com células precursoras da hemopoese. Esse resgate pode ser sob forma de transplante autólogo ou alogênico. O benefício dessa estratégia terapêutica é que, com a administração de quimioterapia em altas doses, pode-se obter uma maior eliminação das células do mieloma e, dessa forma, atingir a remissão na maioria dos pacientes.

As células progenitoras do sangue periférico são preferíveis ao transplante de medula óssea, visto que o enxerto é mais rápido e há menos contaminação de células infundidas com células tumorais. A maioria dos pesquisadores prefere o esquema VAD como terapia inicial, uma vez que esses agentes não causam lesão das células primordiais hematopoéticas. São 3 a 4 ciclos de VAD ou programa semelhante durante três a quatro meses, para reduzir o número de células tumorais na medula óssea e no sangue periférico. A seguir, administra-se ciclofosfamida em altas doses, seguida do fator estimulante das colônias dos granulócitos, e procede-se à coleta das células primordiais periféricas. Pode-se efetuar, a seguir, o transplante; o paciente recebe melfalano em altas doses (200 mg/m2 são uma dose bem tolerada), ou um esquema semelhante de condicionamento, seguido da infusão das células precursoras do sangue periférico.

Com o transplante autólogo, a taxa de resposta varia de 70 a 90%, com sobrevida mediana de 4 a 5 anos. Em 1990, o “Intergroupe Français du Myélome” iniciou estudo que comparou dois grupos de pacientes, um grupo tratado com quimioterapia em altas doses, com transplante autólogo de células precursoras da hemopoese, e o outro grupo com quimioterapia convencional, e demonstrou que a taxa de resposta (81% versus 57%), resposta completa (22% versus 5%), sobrevida livre de evento aos 5 anos (28% versus 10%) e sobrevida global (52% versus 12%) foi favorável ao grupo tratado com transplante. Em análise atualizada com mediana de seguimento de 7 anos confirmou-se a superioridade do transplante autólogo com aumento da sobrevida livre de evento mediana (28 versus 18 meses) e sobrevida global (57 versus 44 meses). Entretanto, apesar dos resultados dos estudos mostrarem aumento da sobrevida com transplante autólogo, a curva de sobrevida não atinge platô, demonstrando que esse procedimento não tem potencial de cura.

O número de pacientes candidatos ao transplante alogênico é pequeno, 90 a 95% dos pacientes com mieloma múltiplo não podem receber transplante alogênico devido à sua idade, falta de irmão doador HLA-compatível e função renal, pulmonar ou cardíaca inadequada. Os argumentos favoráveis ao transplante alogênico são o potencial de erradicação da doença, por não reinfundir células malignas do mieloma durante o transplante e o efeito do enxerto versus mieloma.

Os argumentos a favor do transplante autólogo, para pacientes portadores de mieloma múltiplo, são a baixa taxa de mortalidade relacionada ao transplante, podendo incluir pacientes acima de 55 anos e, talvez com o duplo transplante, a possibilidade de erradicação da doença.
O uso de esquemas de condicionamento não-mieloablativos é uma alternativa (minitransplante alogênico) para pacientes com prognóstico desfavorável ou que recidivam após o transplante autólogo. O objetivo desse procedimento é conseguir o efeito enxerto versus mieloma com menor toxicidade do que com o transplante alogênico. No estudo do grupo de Seattle com altas doses de melfalano (200 mg/m2) e transplante autólogo, seguido de condicionamento com baixas doses de radiação corpórea total e transplante alogênico, os resultados preliminares demonstraram uma taxa de remissão completa de 60%, mortalidade relacionada ao transplante de 6% e sobrevida livre de progressão aos 13 meses de 83%.

Manutenção

Para tentar aumentar o tempo de duração da remissão e evitar a recidiva, há muitos estudos pesquisando várias drogas como tratamento de manutenção, dentre essas o interferon-alfa, prednisona, dexametasona, bortezomibe e talidomida. O benefício da terapia de manutenção ainda não está claro.

Novas Drogas

Novas estratégias terapêuticas não têm como alvo só a célula do mieloma, mas sim a medula óssea e seu microambiente. A demonstração da angiogênese aumentada na medula óssea, associada à atividade antiangiogênica da talidomida, levaram ao racional do uso da talidomida em pacientes refratários ao tratamento, obtendo 32 a 72% de respostas.
Associada à dexametasona, a taxa de resposta pode ser maior. Em pacientes recém-diagnosticados, a taxa de resposta é de 64%.

Outra droga com mecanismo de ação complexo que tem sido estudada é o bortezomibe (inibidor de proteassoma). Em estudo fase II (SUMMIT), com pacientes recidivados e refratários, a taxa de resposta global (remissão completa + remissão parcial + resposta mínima) foi de 35%, sendo 10% de remissão completa, e destas, 6% com imunofixação negativa. Em estudo fase III (APEX), 670 pacientes com mieloma múltiplo recidivados ou refratários foram randomizados para receber bortezomibe ou dexametasona; a taxa de resposta global foi de 38% versus 18%, o tempo mediano para progressão para o grupo que recebeu bortezomibe foi de 6,2 meses e para o grupo que recebeu dexametasona foi de 3,5 meses, a sobrevida global em 1 ano no braço que recebeu bortezomibe foi de 80% e no braço que recebeu dexametasona foi de 66%. Muitos estudos com bortezomibe isolado ou associado a outros quimioterápicos estão em andamento para pacientes recidivados e refratários, para pacientes recém-diagnosticados, e também como tratamento de manutenção.

Radioterapia

A radioterapia paliativa pode ser utilizada, em uma dose de 20 a 30 Gy, e deve ser limitada aos pacientes portadores de mieloma múltiplo que apresentam dor incapacitante e processo focal bem definido, o qual não respondeu à quimioterapia.

Tratamento de suporte

Bisfosfonatos

Pertencem a uma classe de drogas que inibem a atividade osteoclástica, diminuindo a reabsorção óssea, reduzindo as complicações ósseas, além de corrigir com eficácia a hipercalcemia. Alguns estudos pré-clínicos têm demonstrado atividade antitumoral dos bisfosfonatos. O ácido zoledrônico, pamidronato e clodronato são os bisfosfonatos que têm sido utilizados em mieloma múltiplo. O ácido zoledrônico é superior no controle da hipercalcemia.

Eritropoetina

Vários estudos demonstraram que a eritropoetina recombinante humana melhora ou normaliza a anemia associada ao mieloma na maioria dos pacientes. Deve ser considerada a sua utilização dentro do esquema terapêutico.

Antibioticoterapia

Devido à alta freqüência de infecções em pacientes com mieloma, o uso de antibióticos deve ser imediatamente instituído se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos profiláticos é controverso.

Plasmaférese

Indicada em pacientes com síndrome de hiperviscosidade (sangramento oronasal, borramento visual ou insuficiência cardíaca).

Prognóstico

A sobrevida de paciente com mieloma múltiplo varia de poucos meses a mais de dez anos. Esta heterogeneidade está relacionada às características do próprio mieloma e do hospedeiro. A identificação de fatores que influenciam o prognóstico é muito importante para predizer resultado, auxiliar na escolha do tratamento e estratificar adequadamente os pacientes em estudos clínicos.

Uma forma de avaliação do estadiamento ao diagnóstico é o sistema desenvolvido por Durie e Salmon (1975). Combinando cinco fatores (calcemia, nível de hemoglobina, concentração de proteína monoclonal sérica, proteinúria e lesões ósseas), mieloma é dividido em três grupos que correlacionam com a sobrevida:
– estádio I (maior que 61 meses)
– estádio II (50 meses)
– estádio III (26 meses).

Incluindo avaliação da função renal, se creatinina < 2 mg/dl, subdividido como A, e valores elevados como B. Muitos estudos validaram os dados deste sistema de estadiamento.

O nível de b2-microglobulina constitui o fator prognóstico isolado mais importante no mieloma múltiplo previamente não tratado. Em 147 pacientes tratados com quimioterapia convencional, os pacientes com b2-microglobulina abaixo de 6 mg/dl apresentaram taxa de sobrevida aos 5 anos de 53%, enquanto a taxa dos que apresentaram valores elevados foi de 18%.

Embora os estudos citogenéticos em mieloma sejam difíceis devido à baixa taxa de proliferação dos plasmócitos, fornecem informações prognósticas importantes e independentes. A extensão e a freqüência das anormalidades cariotípicas estão relacionadas com o estádio, o prognóstico e a resposta ao tratamento. No estádio I ocorrem aproximadamente 20% de alterações citogenéticas, 60% no estádio III e, acima de 80%, nos tumores extramedulares.

As anormalidades citogenéticas mais comuns observadas em mieloma múltiplo comprometem os cromossomos 1 e 14. No cromossomo 1, entre 40 e 50% dos casos ocorrem alterações numerosas e complexas. O comprometimento do cromossomo 14 ocorre em 20 a 25% dos pacientes.
Em 2003, Fonseca et al. mostraram que as diferentes translocações têm implicações prognósticas diferentes, pacientes com t(4;14)(p16.3;q32) e com t(14;16)(q32;23) apresentam doença muito agressiva e sobrevida curta. Já pacientes com t(11;14)(q13;q32) têm prognóstico muito melhor.
A monossomia do cromossomo 13 encontrada em 33% dos pacientes foi associada a menor sobrevida (mediana de 14 meses versus 60 meses; p=0.03).

Muitos outros fatores prognósticos têm sido identificados em pacientes com mieloma múltiplo. Alguns autores têm combinado fatores prognósticos e proposto vários sistemas de estadiamento. Entretanto, nenhum destes ainda substituiu o estadiamento de Durie-Salmon.
Recentemente, o International Myeloma Working Group, com o objetivo de desenvolver um sistema de estadiamento simples e confiável, que pudesse ser aplicado internacionalmente para classificação e estratificação dos pacientes com mieloma múltiplo, identificou três grupos de riscos. Este novo sistema de estadiamento, o “International Staging System” (ISS), consiste em :
– estádio I – ß2 microglobulina < 3.5 mg/L e albumina > 3.5 g/dL (sobrevida mediana 62 meses)
– estádio II – nem I nem III (mediana 44 meses);
– estádio III – ß2 microglobulina > 5.5 mg/L (mediana 29 meses).

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2 comentários em “Mieloma múltiplo”

  1. José pereira lucena

    tenho todos os sintomas os medico não descobriram por falta de exames adeguados muito caro o SUS aqui só pra quem eles querem pois tem mais de um ano que fraturei a coluna devido osteoporose segundo radiografia computadorisada o medico solicitou uma citilografia ossea e não tenho dinheiro pra pagar custa 858.00 em Araguaina To não posso trabalhar tenho 64 anos recebo auxilio donça pra isso tenho que pagar Advogado 30% de 1.666.00 pago aluguel e não da pra me alimentar nem comprar os medicamentos Ibandronato de sodio 150 mg, fosamax D 70 mg, velus e Extima muito caro sinto muitas dores só alivia com analgesico forte injetavel não sei por onde começar sem grana e sem apoio do SUS moro em Carolina Maranhão

    1. José, existem órgãos fiscalizadores e reguladores, é onde deve começar, a corregedoria da saúde e a defensoria pública de saúde da sua região.

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