Diagnóstico diferencial de hipercalcemia e hipocalcemia

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    AvatarMarcioR4
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    Regulação da homeostase do cálcio extracelular

    O íon cálcio (Ca 2+ ) é fundamental para uma grande variedade de processos intracelulares e extracelulares em todos os organismos. Intracelularmente, o cálcio está envolvido principalmente na proliferação, diferenciação e motilidade celular, no controle de diversas funções celulares como contração muscular, secreção hormonal e metabolismo do glicogênio, além de atuar como mensageiro secundário e co-fator enzimático. No processo extracelular, participa de numerosas funções essenciais, tais como coagulação sanguínea, adesão celular, manutenção da integridade do esqueleto e regulação da excitabilidade extracelular.

    O valor basal do cálcio intracelular (Ca 2+ i ), geralmente em torno de 100 nM, é aproximadamente 10.000 vezes menor que a concentração do cálcio ionizado extracelular (Ca 2+ o ), que é de cerca de 1 mM. O Ca 2+ i pode sofrer rápidas elevações quando ocorre ativação celular, em razão da liberação de cálcio do estoque intracelular e/ou proveniente do cálcio extracelular. Em contraste, o valor de Ca 2+ o medido no sangue varia muito pouco, permanecendo dentro de um intervalo estreito (1.14 – 1.30 mmol/L). Neste sentido, um mecanismo ultra-sensível a pequenas mudanças de Ca 2+ o regula e mantém a homeostase desse íon.

    A elucidação de um dos principais componentes deste mecanismo veio em 1993, quando Brown et al. identificaram o gene do receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) em células paratiroideanas bovinas, por meio de clonagem de expressão em oócitos de Xenopus laevis . O CaR é o mecanismo molecular pelo qual as células paratiroideanas e outras células reconhecem e respondem a pequenas, mas fisiologicamente, relevantes mudanças de Ca 2+ o , tendo portanto um papel fundamental no sistema homeostático responsável pela manutenção da constância do Ca 2+ o.

    A homeostase do Ca 2+ o em mamíferos é mantida por um complexo processo envolvendo a interação de alguns hormônios [paratormônio (PTH), 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH) 2 D 3 ), calcitonina] e sistemas orgânicos, como as glândulas paratiróides, células-C tiroideanas, rins, ossos e intestino. Alterações na concentração de Ca 2+ o são reconhecidas pelas células sensíveis a essas mudanças por intermédio do CaR, resultando na ativação a curto prazo (minutos a horas) e a longo prazo (dias a semanas) da resposta homeostática, com a finalidade de normalizar o nível de cálcio.

    Na vigência de hipocalcemia, por exemplo, há um aumento rápido da secreção de PTH pelas células paratiroideanas e, em questão de horas, há um aumento no nível de mRNA para a síntese de PTH. Esta resposta de aumento de secreção de PTH está diretamente relacionada ao mecanismo de percepção dos níveis séricos de cálcio, mediado pelo CaR. O PTH mobiliza o cálcio ósseo, aumentando o fluxo de cálcio do osso para a circulação sangüínea; reduz a excreção renal de cálcio, aumentando a reabsorção de cálcio pelos túbulos distais; e aumenta a produção de 1,25(OH) 2 D 3 a nível renal. Por sua vez, este metabólito ativo da vitamina D age no intestino, aumentando a absorção do cálcio proveniente da dieta. Assim, por meio da ação conjunta do PTH e da vitamina D, a concentração de cálcio sérico se eleva, resultando na diminuição de PTH, completando o mecanismo clássico de feedback negativo.

    Em contraste, na hipercalcemia ocorre a supressão da secreção de PTH e, conseqüente, a redução da síntese de 1,25(OH) 2 D 3 , com resultante diminuição da reabsorção renal de cálcio, da mobilização do cálcio do osso e da absorção do cálcio pelo intestino. Neste caso, o excesso de cálcio circulante é “sentido” pelo CaR que, uma vez ativado, sinaliza a informação para a célula paratiroideana secretar menos PTH. A hipercalcemia também estimula diretamente a secreção de calcitonina pelas células C tiroideanas por meio de um mecanismo de feedback positivo. A calcitonina é um hormônio que possui uma atividade hipocalcêmica e exerce sua função reduzindo o fluxo de cálcio do osso para o fluido extracelular e aumentando a excreção de cálcio. Entretanto, a calcitonina possui um efeito hipocalcêmico modesto em circunstâncias normais, quando comparado aos efeitos do PTH e da 1,25(OH) 2 D 3. Assim, esses três hormônios calciotrópicos agem em seus órgãos efetores, principalmente osso, intestino e rins, alterando o transporte dos íons cálcio para o interior ou para o exterior do fluido extracelular, modulando desta forma a manutenção da homeostase desse íon.
    Um resumo dos possíveis achados na dosagem de cálcio e PTH é apresentado na página x, no capítulo referente a hiperparatiroidismo primário.

    Diagnóstico diferencial de hipercalcemia

    O hiperparatiroidismo primário (HPP) é a causa mais comum de hipercalcemia em pacientes ambulatoriais, enquanto que a hipercalcemia humoral maligna representa a causa mais comum de hipercalcemia em pacientes internados. Mais de 90% dos casos de hipercalcemia estão relacionados a HPP ou hipercalemia humoral maligna. Conforme mencionamos no capítulo de hiperparatiroidismo primário, o achado mais freqüente na avaliação laboratorial de um paciente portador de HPP é de hipercalcemia resultante de níveis elevados de PTH (valor aproximado de referência para PTH intacto: 10-65 pg/mL). Na presença de hipercalcemia, um nível elevado de PTH virtualmente fecha o diagnóstico de HPP. Em 85% a 90% dos pacientes portadores de HPP, os níveis de PTH estarão elevados. Entretanto, níveis inapropriadamente normais de PTH na presença de hipercalcemia são fortemente sugestivos de HPP. Dificilmente a hipercalcemia do HPP é de instalação abrupta, como pode ocorrer nos casos de hipercalcemia humoral maligna, onde a secreção excessiva de PTH-related protein (PTH-rp) é a causa desta hipercalcemia na maioria dos casos. Neste casos, os níveis de PTH estão muito baixos ou até indetectáveis.

    O quadro clínico de hipercalcemia pode incluir sintomas gastrointestinais (obstipação intestinal, anorexia, náuseas, vômitos, úlcera péptica), poliúria, polidipsia, encurtamento do intervalo QT no ECG, etc. Os sintomas de hipercalcemia, independentemente da causa, estão relacionados ao nível e ao tempo de instalação da hipercalcemia. A maioria dos pacientes dificilmente apresenta os sintomas descritos acima com calcemia inferior a 12 mg/dL. Entretanto, pacientes com calcemia superior a 14 mg/dL geralmente são sintomáticos. As causas de hipercalcemia estão descritas na tabela abaixo.

    Tabela 1. Diagnóstico diferencial de hipercalcemia

    Causas mais comuns Causas menos freqüentes Causas raras
    Hiperparatiroidismo primário Doenças endócrinas (ex: tireotoxicose) Doenças endócrinas (ex: feocromocitoma, hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna)
    Malignidade Doenças granulomatosas (sarcoidose) Doenças granulomatosas (tuberculose, histiocitose)
    Mediado por PTH-rp (carcinoma de pulmão, esôfago, cabeça e pescoço, células renais, ovário e bexiga) Induzida por drogas (vitamina D, tiazídicos, lítio, etc.) Outras causas (“Milk-alkali syndrome”, hipofosfatasia)
    Produção ectópica de 1,25 di-hidroxi vitamina D (linfoma) Outras causas (imobilização, falência renal, nutrição parenteral total)
    Metástases ósseas líticas (mieloma múltiplo e carcinoma de mama)
    Outros fatores produzidos localmente ou ectopicamente

    Diagnóstico diferencial de hipocalcemia

    Os sinais e sintomas de hipocalcemia são essencialmente neuromusculares: parestesias, sinal de Chvostek, sinal de Trousseau, laringoespasmo, broncoespasmo, tetania, convulsões, intervalo QT prolongado no ECG. Apesar da presença de sintomas refletir a intensidade da hipocalcemia, uma queda abrupta dos níveis de cálcio e/ou presença concomitante de alcalose, que aumenta a ligação do cálcio ionizado à albumina, também pode estar associada a sinais e sintomas mais pronunciados.

    Pacientes com hipocalcemia crônica devido a hipoparatiroidismo idiopático ou pseudo-hipoparatiroidismo podem aprsentar calcificação dos gânglios da base e sintomas neurológicos extrapiramidais.

    tabela 2 resume as principais causas de hipocalcemia.

    Hipoparatiroidismo e condições relacionadas Hipocalcemia não relacionada a hipoparatiroidismo
    Auto-imune Deficiência de vitamina D (exposição solar e/ou dieta insuficiente, má absorção, cirurgia do trato gastro-intestinal superior, doença hepática, doença renal, anticonvulsivantes, raquitismo dependente de vitamina D tipo I)
    Isolado Resistência ao PTH
    Polienndocrinopatia auto-imune Pseudo-hipoparatiroidismo
    Congênito Hipomagnesemia grave
    Síndrome de DiGeorge Resistência a vitamina D
    Hipocalcemia autossômica dominante (mutação ativadora do receptor sensível ao cálcio extracelular) Raquitismo resistente a vitamina D
    Pós-cirúrgico Raquitismo dependente de vitamina D tipo II
    Hipomagnesemia grave Drogas
    Irradiação cervical Drogas hipocalcemiantes (bisfosfonatos, plicamicina, calcitonina, nitrato de gálio, fosfato)
    Doenças infiltrativas como hemocromatose, sarcoidose, talassemia, doença de Wilson, amiloidose, carcinoma metastático Drogas anti-neoplásicas (asparaginase, cisplatinum, doxorubicina)
    Hipocalemia neonatal Outras (ketoconazol, pentamidine)
    Fome óssea pós-paratiroidectomia em casos de hiperparatiroidismo primário Outras causas (pancreatite aguda, lise tumoral massiva, metástases osteoblásticas, infusão de fosfato, rabdomiólise aguda, etc.)

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